3.1 Sind die gemessenen Endpunkte für Sie bedeutsam?

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Wie wir mittlerweile wissen, sollten wir beim Lesen einer klinischen Studie eine Reihe von Aspekten beachten. Zu diesen gehört auch die genaue Betrachtung der in der Studie verwendeten Endpunkte. Genau davon handelt dieser Beitrag.

Dies ist der 31. Beitrag aus einer Blogserie zu „Schlüsselkonzepten zur besseren Bewertung von Aussagen zu Behandlungen“, die im Rahmen des Projektes Informed Health Choices erarbeitet wurden. Jeder der insgesamt 36 Blogbeiträge befasst sich mit einem Schlüsselkonzept, das dabei hilft, Aussagen zu Wirkungen von Behandlungen besser verstehen und einordnen zu können.

Wir wissen, dass wir beim Lesen einer klinischen Studie den Einleitungs- und den Hintergrundteil genau betrachten und die Hauptziele sowie die angewandte Methodik im Blick haben sollen. Wenn wir ganz „unternehmenslustig“ sind, können wir sogar so weit gehen, die statistischen Methoden, die die Autoren angewandt haben, laut auszusprechen. Was wir damit erreichen ist jedoch oft nicht das, was wir eigentlich wollen: Es ist nur ein Aufschieben unseres instinktiven Verlangens, die Antwort, die wir suchen, direkt zu finden. Natürlich verlangt die gute Praxis einen Blick auf die Studiendetails, aber tief im Inneren wollen wir wirklich nur die Antwort auf unsere Fragen, wie zum Beispiel diese:

Willkommen in der spannenden Welt der „Endpunkte“ (Ergebniskriterien)

Ein Endpunkt ist das Ziel oder Ergebniskriterium einer klinischen Studie. Manchmal ist ein Endpunkt sehr offensichtlich. Führen wir uns zum Beispiel eine fiktive Behandlung zur Gewichtsreduktion vor Augen: Sie würden das Gewicht der Teilnehmer in der Interventionsgruppe im Vergleich zu dem der Teilnehmer in der Vergleichsgruppe nach der Behandlung vergleichen wollen. Der Endpunkt, an dem Sie sich interessieren, ist der Unterschied in der Gewichtsänderung der beiden Gruppen.

In bestimmten Bereichen in der Forschung gibt es Endpunkte, die weit akzeptiert und immer wieder verwendet werden. Das ist natürlich sehr hilfreich, wenn man die Ergebnisse aller Studien in einem Bereich zusammenfassen möchte (so lange ihre Methoden ausreichend ähnlich sind).

Wie können wir also herausfinden, was ein wichtiger Endpunkt ist?

Nun, das kommt darauf an, wen Sie fragen. Egal wie einfach ein Endpunkt erscheinen mag, er ist es wert, ernsthaft bedacht zu werden. Verschiedene Endpunkte sind für verschiedene Personen wichtig. Ein Arzt denkt vielleicht, dass der wichtigste Endpunkt die Sterberate ist – wenn eine Intervention verhindert, dass Menschen sterben, ist dies das Wichtigste.

Ein Krankenhausleiter ist vielleicht anderer Ansicht: das Wichtigste für ihn könnte sein, die Anzahl von Krankenhauseinweisungen zu verringern. Eine Kommunalverwaltung könnte daran interessiert sein, wie kosteneffektiv die Behandlung ist. Natürlich gilt: wenn etwas für Patienten wichtig ist, ist es wichtig. Was wäre also, wenn Sie ihr Leben verlängern kann, wenn sie die ganze Zeit unter schrecklichen Schmerzen leiden? Wären sie bereit, 30 Jahre lang ein Medikament einzunehmen, wenn dieses ihr Risiko für einen Herzinfarkt womöglich nur um einige Prozente senkt?

Und letztlich unterscheiden sich die Sichtweisen auch je nach Fachgebiet: so ist das Sterben in der Palliativmedizin nicht zwangsläufig ein so schrecklicher Endpunkt wie er es in der Kinderheilkunde sein kann.

Es ist offensichtlich, dass wir hier manchmal Kompromisse eingehen müssen. Stellen Sie sich vor, Sie würden eine Studie durchführen, in der ein Diabetes-Medikament mit einem anderen verglichen wird. Der Grund, weshalb Diabetes behandelt wird, ist, dass die Krankheit mit einigen wirklich schwerwiegenden Komplikationen einhergeht, darunter Augenprobleme, Nierenprobleme und Probleme mit den Blutgefäßen (denken Sie an Herzinfarkte und venöse Geschwüre).

Im Idealfall würden wir zwei große Personengruppen bilden, jeder der Gruppen ein anderes Medikament geben und sie über ihre Lebensspanne nachbeobachten, indem wir Daten über die Endpunkte erheben, die bedeutsam sind: Wie lange haben sie gelebt? Haben sie unter Nebenwirkungen der Medikamente gelitten? Hatten sie Augenprobleme, die mit dem Diabetes in Zusammenhang standen? Hatten sie Nierenprobleme? Haben sie Herzinfarkte erlitten? Wir würden diese Daten nehmen und die Gruppen miteinander vergleichen, um zu ermitteln, welches Arzneimittel besser darin war, diesen Endpunkt vorzubeugen. Leider wäre diese Studie sehr teuer, und schwierig durchzuführen, und wenn wir die Antworten vorliegen hätten, hätten wir womöglich schon ein neues Diabetesmedikament erfunden, dass die gesamte Arbeit überflüssig machen würde!

Also verwenden wir stattdessen Surrogatendpunkte…

„Surrogat“ bedeutet wörtlich „Ersatz“, etwas, das die Stelle von etwas anderem einnimmt. Surrogatendpunkte sind häufig Labortests, bildgebende Verfahren oder sehr eng definierte Aktivitäten, die wir verwenden können, wenn der ideale Endpunkt zu teuer, zu selten oder zu schwer zu messen ist. Die wesentliche Annahme, die wir hier zugrunde legen, ist, dass wir die biologischen Prozesse verstehen und uns sicher sind, dass sich der ideale Endpunkt, wenn sich der Surrogatendpunkt ändert, auch ändern würde. Die nachstehende Tabelle setzt dies in einen Kontext:

Tabelle zu Endpunkten und Surrogatendpunkten
Tabelle zu Endpunkten und Surrogatendpunkten

Das Hauptproblem, dass wir im Zusammenhang mit Surrogatendpunkten beobachten, ist, dass sie die idealen oder wichtigen Endpunkte nicht immer gut repräsentieren. Manchmal stellen wir fest, dass, auch wenn ein Medikament für den Surrogatendpunkt eine Wirkung aufweist, wie wir sie uns wünschen, bei Verwendung des Medikamentes bei „realen Patienten“ keine Verbesserung in wichtigen Endpunkten bewirkt.

Es gibt eine ganze Reihe von Gründen, weshalb dies der Fall sein kann, in der Regel liegt dies jedoch entweder daran, dass wir die diesen Prozessen zugrundeliegende Biologie nicht vollständig verstehen, oder dass das Medikament andere Wirkungen hat, die wir nicht berücksichtigt haben.

Um diesen Punkt noch einmal zu betonen: Surrogatendpunkte sind mit großer Vorsicht zu betrachten. Nicht nur, weil sie in Bezug auf die Informationen, an denen wir wirklich interessiert sind, ein bisschen „unsinnig“ sind, sondern weil sie manchmal auch irreführend sein können.

Tabelle zu klinischen Ergebnissen und Surrogatendpunkten

Fassen wir noch einmal zusammen:

Endpunkte sind normalerweise intuitiv und offensichtlich. Seien Sie im Umgang mit Surrogatendpunkten vorsichtig. Verwerfen Sie eine Studie jedoch nicht gleich, nur weil sie Surrogatendpunkte verwendet hat – versuchen Sie zu ergründen, weshalb die Wissenschaftler sich für diese entschieden haben. Versetzen Sie sich stets in andere hinein: Wäre dieser Endpunkt für Sie bedeutsam, wenn Sie der Patient wären? Und schließlich: Gibt es etwas, über das diese Endpunkte nichts aussagen, welches Sie aber gerne wüssten – zum Beispiel Nebenwirkungen oder langfristige Wirkungen?

Und nun, um die Fragen zu beantworten, die zu Beginn dieses Blogbeitrags gestellt wurden…

Ich möchte wissen, ob ich nach der Operation eines eingewachsenen Zehnagels einen Verband mit Honig verwenden soll: Wahrscheinlich nicht: N=100, die Heilungszeit nach einer partiellen Avulsions-OP (partielle Entfernung eines Nagels) betrug bei Honigverbänden 31,67 Tage (SA 18,8) im Vergleich zum „normalen“ Paraffin-Gazeverband mit 19,62 Tagen (SA 9,31). Bei einer totalen Avulsion (d.h. Ablösung des gesamten Nagels), lagen die Ergebnisse jedoch enger beieinander, und das letzte Wort ist hier noch nicht gesprochen. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16550669)

Ich möchte wissen, ob ich Orangensaft trinken kann, während ich gegen Gicht behandelt werde: Ich wäre vorsichtig: In einer Phase-I-Studie (mit gesunden Freiwilligen), bei der die Pharmakokinetik (wie sich das Arzneimittel durch den Körper transportiert wird) von Colchicin zur Behandlung von Gicht bei gleichzeitigem täglichen Trinken von zwei Tassen Grapefruitsaft oder Bitterorangensaft verglichen wurde, minderte der Orangensaft die Aufnahme des Medikaments und verlängerte die Zeit, die es benötigte, um seine maximale Serumkonzentration zu erreichen. Es wurden jedoch keine signifikanten Nebenwirkungen berichtet, und die Autoren betonten, dass das Ergebnis möglicherweise nicht klinisch signifikant ist. Interessanterweise hatte der Grapefruitsaft keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des Colchicin, obwohl die Hersteller dringend vor seiner Einnahme während der Behandlung warnen. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22940371)

Text: John Cafferkey

Übersetzt von: Brita Fiess

Anmerkung: Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird auf die gleichzeitige Verwendung männlicher und weiblicher Sprachformen verzichtet. Sämtliche Personenbezeichnungen gelten gleichermaßen für alle Geschlechter.

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