Cannabis als Arznei. Auch gegen Multiple Sklerose?

Cannabis-basierte Medikamente bei Multipler Sklerose

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Haschisch, Marihuana, Gras, Pot, Dope – als Rauschmittel hat die Hanfpflanze (Cannabis sativa) unzählige Namen mit der Aura des Illegalen. Nun will die Ampel-Regierung die kontrollierte Abgabe von Cannabis an Erwachsene legalisieren. Für die medizinische Anwendung ist der Einsatz von Cannabis in Deutschland seit 2017 schon möglich, wenn Behandlungsalternativen fehlen. In diesem Blog-Artikel geht es um die Verwendung bei Multipler Sklerose und die Frage, welche Evidenz zu Nutzen und Schaden ein Cochrane Review aus dem Jahr 2022 finden konnte.

Die Hanfpflanze (Cannabis sativa L.) wird seit mehr als 10.000 Jahren von Menschen kultiviert und vielfältig genutzt: zur Faserherstellung, als Heilpflanze, als Rauschmittel und als Nahrungsmittel in Form der essbaren Samen beziehungsweise des daraus gewonnenen Öls. Die Pflanze enthält als charakteristische Inhaltsstoffe über 60 verschiedene sogenannte Cannabinoide, die nur in dieser Pflanze vorkommen. Am bekanntesten ist Tetrahydrocannabinol (Delta-9-THC), das hauptverantwortlich für die psychoaktiven Effekte ist.

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Cannabis in der Medizingeschichte: etabliert, verdrängt, wiederentdeckt

Alkoholische Extrakte aus getrockneten Hanfblüten wurden im 19. Jahrhundert in der westlichen Medizin gegen verschiedene Erkrankungen eingesetzt, etwa bei Schmerzen, Keuchhusten, Asthma oder als Beruhigungs- und Schlafmittel. Mit der Einführung spezifischer Wirkstoffe für diese Anwendungsgebiete verschwanden Cannabispräparate Mitte des 20. Jahrhunderts aber weitgehend aus dem europäischen Arzneischatz.
Mitte der 1960er Jahre gelang es, die genaue chemische Struktur von Delta-9-THC aufzudecken, es folgte die Entdeckung der Cannabinoid-Rezeptoren im menschlichen Körper und körpereigener Botenstoffe, sogenannte Endocannabinoide. Diese Fortschritte haben das Interesse an therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten von Cannabis wiederbelebt. Antiemetische (gegen Übelkeit und Erbrechen), appetitsteigernde, muskelrelaxierende und schmerzlindernde Effekte stehen dabei im Fokus.

Cannabis auf Rezept

Seit Inkrafttreten des Cannabis-Gesetzes im März 2017 kann medizinisches Cannabis – gemeint sind Cannabisblüten und -extrakte in Arzneibuchqualität und Rezepturzubereitungen mit Dronabinol (=international gültige Bezeichnung für Delta-9-THC) – von Ärzt*innen in schwerwiegenden Fällen indikationsfrei, d.h. ohne ein definiertes Einsatzgebiet, verschrieben werden. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat dazu eine 5-jährige Begleiterhebung durchgeführt, die 2022 veröffentlicht wurde [1]. Dafür haben Ärzt*innen Daten zu Diagnose, Dosis der verordneten Cannabisarznei, Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf und Nebenwirkungen anonymisiert an das BfArM weitergeleitet. Chronische Schmerzen sind demnach in mehr als drei Vierteln der übermittelten Fälle Grund für die Therapie mit einem Cannabisarzneimittel. Die Behandlung einer Spastik unterschiedlicher Ursache folgt mit etwa 10%. Viele der behandelten Symptome (mindestens 15%) stehen im Zusammenhang mit einer Tumorerkrankung. Neben Schmerzen sind dies insbesondere Übelkeit und Erbrechen sowie starker Gewichtsverlust und Appetitlosigkeit.

Zu vielen Einsatzgebieten laufen derzeit klinische Studien. Oft werden jedoch Erfahrungsberichte von Betroffenen über die Linderung ihrer Beschwerden in den Medien aufgegriffen und verbreitet. Solche anekdotischen Berichte sind allerdings kein Beweis für die Wirksamkeit von Cannabis. So findet beispielsweise ein aktueller Cochrane Review keine Evidenz dafür, dass Cannabis-basierte Medikamente starke Schmerzen bei Krebs lindern, die nicht auf Opioide (starke Schmerzmittel wie Morphin) ansprechen [2].

Neben Cannabis-Naturprodukten sind in Deutschland auch drei Cannabis-basierte Fertigarzneimittel zugelassen; und zwar für folgende Einsatzgebiete: das Mundspray Sativex® für Multiple Sklerose mit einem pflanzlichen Extrakt, der standardisierte Mengen von Delta-9-THC und Cannabidiol enthält, Kapseln mit dem synthetischen Cannabinoid Nabilon (Canemes®) für Übelkeit und Erbrechen durch Chemotherapie und eine Lösung zum Einnehmen mit Cannabidiol (Epidyolex®) für eine spezielle seltene Form der kindlichen Epilepsie.

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Eine kleine Cannabis-Kunde

Die aus Cannabis sativa gewonnenen Rauschmittel sind Haschisch und Marihuana. Sie werden meist als Cannabiszigarette (Joint) oder mittels Wasserpfeife geraucht.
Haschisch ist das zu einer dichten Masse gepresste Cannabisharz, Marihuana bezeichnet getrocknete Blüten und Blätter THC-reicher Cannabissorten.

Das Schlucken einer Kapsel oder das Aufsprühen einer alkoholischen Lösung auf die Mundschleimhaut mögen für viele Betroffene weniger attraktiv als das Rauchen eines Joints oder der Verzehr von Hasch-Keksen sein. Standardisierte Medikamente haben jedoch den Vorteil, dass sie im Gegensatz zum Naturprodukt stets gleiche Wirkstoffmengen enthalten und ihre Wirkung deshalb in Studien viel besser zu untersuchen ist. 

Werden Cannabisblüten medizinisch verwendet, sollten sie zumindest mit einem speziellen Verdampfer (Vaporisator) inhaliert werden. Vom Rauchen als Joint rät das deutsche Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) explizit ab, denn dabei können schädliche Verbrennungsprodukte entstehen.

Studien zu Cannabis bei Multipler Sklerose

Besonders viel Aufmerksamkeit hat Cannabis zur Behandlung der Symptome bei Multipler Sklerose (MS) erregt. MS ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung, bei der das Immunsystem die Schutzhülle der Nerven im Gehirn und Rückenmark angreift. Im Verlauf der MS-Erkrankung leiden Betroffene oft unter einer Erhöhung des Muskeltonus, die häufig mit Schmerzen verbunden ist (schmerzhafte Verkrampfungen, Spastiken). Zusätzlich können durch die Nervenschädigung neuropathische Schmerzen auftreten. Wie auf Cannabis basierende Medikamente zur Linderung von MS-Beschwerden wissenschaftlich einzuschätzen sind, haben die Autor*innen eines 2022 veröffentlichten Cochrane Reviews untersucht.

Insgesamt konnten sie darin 25 Studien einschließen, die Behandlungszeiträume von weniger als einem Jahr umfassten [3]. In Box 1 finden sich einige allgemeine Informationen zu dem Review.

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Einige Kennzahlen zum Review

25 Studien mit 3763 Teilnehmende zwischen 18 und 60 Jahren
– Die meisten Studien wurden in Europa durchgeführt.
– Die überwiegende Zahl der Studien untersuchte das Mundspray Sativex® (Wirkstoff gelangt rasch ins Blut)

Einstufung der Vertrauenswürdigkeit der Evidenz nach GRADE:
– MODERAT für die Zielgrößen „Spastizität“ und „Selbsteinschätzung des Behandlungseffekts“
– SEHR NIEDRIG bis NIEDRIG für alle anderen Zielgrößen

In 13 Studien wurde ein spezielles Mundspray mit Extrakten aus Cannabisblättern und -blüten, standardisiert auf die beiden Cannabinoide Delta-9-THC und Cannabidiol verwendet, in sieben Studien synthetisch hergestellte Cannabinoide zum Einnehmen (Dronabinol, Nabilon), in zwei Studien ein Extrakt aus Cannabisblättern und -blüten zum Einnehmen, in einer Studie Cannabisblätter und -blüten zum Inhalieren und in zwei Studien wurden zwei verschiedene Cannabis-Darreichungsformen mit Placebo vergleichen. Zusätzlich wurden acht noch laufende Studien identifiziert, deren Ergebnisse noch nicht veröffentlicht sind.

Die Cochrane-Autor*innen interessierten sich für die Endpunkte Spastizität (schmerzhafte Verkrampfungen), Schmerzen und Wahrnehmung des Behandlungseffekts durch die Patient*innen. Das Ausmaß und die Dauer der Beschwerden waren bei den Teilnehmenden sehr unterschiedlich, was die Vergleichbarkeit der Studien einschränkt (klinische Heterogenität).

Spastizität

Die subjektiv wahrgenommene Schwere der Spastik kann anhand einer von den Patienten auszufüllenden numerischen 10-Punkte-Ratingskala (von 0 = subjektiv keine Spastik bis 10 = maximale Spastik) gemessen werden. Gemessen mit dieser NRS-Skala kann Cannabis bei Menschen mit MS die Schwere der Spastik nach 6 bis 14 Wochen wahrscheinlich um mindestens 30% verbessern (Vertrauenswürdigkeit der Evidenz auf Basis von fünf Studien: moderat). 11 Studien benutzen den Ashworth-Score, eine Skala zur Fremdbeurteilung der Spastizität durch medizinisches Fachpersonal. In diesen Studien zeigte sich keine Verbesserung der Spastik.

Schmerzen

Für eine mindestens 50-prozentige Verbesserung von chronischen neuropathischen Schmerzen, wie sie von den Cochrane-Autor*innen als entscheidende Zielgröße definiert wurde, liegt nur eine kleine Studie mit 48 Teilnehmenden und einem synthetischen Cannabinoid vor. In dieser gaben 11 von 24 Teilnehmenden der Cannabisgruppe und 4 von 24 der Placebogruppe eine deutliche Verbesserung an. Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz ist allerdings sehr niedrig und ermöglicht keine verlässlichen Rückschlüsse auf die Wirksamkeit. In acht anderen Studien zur schmerzlindernden Wirkung sollten die Patient*innen ihre Schmerzen auf einer 10-Punkte-Schmerzskala beurteilen. Das Ergebnis hierfür ist uneinheitlich: In der Hälfte der Studien zeigte sich eine Schmerzlinderung, in der anderen nicht.

Patient*innen bewerten den Therapieerfolg positiv

Eine etablierte Methode zur Messung der subjektiven Veränderung des Gesundheitszustands aus Patientensicht ist der Patient Global Impression of Change (PGIC). In diesem Fragebogen schätzen nach 8 bis 48 Wochen 323 von 1.000 Patient*innen, die ein Cannabismedikament bekommen hatten, den Grad der Veränderung ihres Zustands als „viel besser“ ein. In der Vergleichsgruppe mit Placebo waren dies 209 von 1.000 (moderate Vertrauenswürdigkeit der Evidenz nach GRADE). Möglicherweise sind es die bewusstseinsverändernden Effekte, die dazu beitragen, dass sich die Patient*innen subjektiv besser fühlen.

Therapieabbruch wegen unerwünschter Wirkungen

Für die wichtige Zielgröße „unerwünschte Wirkungen“ ist die Datenlage unzureichend (niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz nach GRADE). Zudem hatten schon viele Patient*innen Vorerfahrungen mit Cannabis, was sich auf das Berichten von unerwünschten Wirkungen ausgewirkt haben könnte.

Die Ergebnisse weisen aber darauf hin, dass Teilnehmende, die Cannabis statt Placebo bekamen, ihre Therapie etwas öfter aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Müdigkeit, Benommenheit, Desorientiertheit, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeits- und Konzentrationsstörungen abbrechen. Durch diese Nebenwirkungen steigt das bei MS ohnehin erhöhte Risiko zu stürzen. Auch psychotische Phasen (wie Wahnvorstellungen oder Halluzinationen) sind unter Cannabis-Medikamenten möglicherweise häufiger. Keinerlei Daten fanden die Autor*innen des Reviews zur Frage von unerwünschten Wirkungen bei langfristiger Verwendung von Cannabis, etwa auf die kognitive Funktion und die Gemütsverfassung. Auch die Frage nach missbräuchlicher Anwendung oder Abhängigkeit ist unzureichend geklärt. Eine Fall-Kontroll-Studie fand, dass der regelmäßige Konsum von Cannabis das Risiko, an einer Psychose zu erkranken, deutlich erhöht [4].

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Wie wirkt Cannabis im Körper?

Das Potenzial, aber auch die Probleme, die sich bei Cannabis als Medizin ergeben, werden deutlich, wenn man die im Körper vorkommenden Cannabinoid-Rezeptoren betrachtet:
Cannabinoid-Rezeptoren sind im Zentralnervensystem (ZNS) weit verbreitet. Sie befinden sich an den Nervenenden in Gehirn und Rückenmark, wo sie bei der retrograden Regulation der synaptischen Funktion mitwirken. Als retrograde Botenstoffe („Rückwärtsbremse“) reduzieren Cannabinoide bzw. deren endogene Liganden (Endocannabinoide) über diese Rezeptoren die Wirkung von erregenden Nervenbotenstoffen (Neurotransmittern) und verstärken an anderer Stelle die Wirkung hemmender Neurotransmitter. Hierüber erklärt sich auch die Wirksamkeit der Cannabinoide bei „neuronaler Übererregung“ im Rahmen von schmerzhaften Verkrampfungen der Muskulatur (Spastizität). Auch in bestimmten Organen und Geweben außerhalb des ZNS sind Cannabinoid-Rezeptoren vorhanden. Durch die komplexe Art und Weise der Interaktion mit einer Vielzahl von Neurotransmittern und Neuromodulatoren üben Cannabinoide zahlreiche Effekte auf verschiedene Körperfunktionen aus und können in Abhängigkeit von Person und Erkrankung auch gegensätzliche Wirkungen verursachen (z.B. kann einerseits eine Spastik gebessert, andererseits aber Krämpfe ausgelöst werden). Daneben beeinflussen Cannabinoide hormonelle Prozesse und Zellen des Immunsystems.

Zurückhaltendes Fazit

In den untersuchten Zeiträumen bessert Cannabis bei MS-Erkrankten also wahrscheinlich die Schwere der Spastizität und die Zufriedenheit der Patient*innen mit ihrer Behandlung. Die Aussagekraft ist jedoch auch durch die für eine chronische Erkrankung kurze Dauer der eingeschlossenen Studien eingeschränkt. Dadurch konnten Nebenwirkungen nicht erfasst werden, die erst bei längerer Anwendung entstehen. In der Praxis muss das Verhältnis zwischen erwünschten und unerwünschten Wirkungen individuell bewertet werden. Weitere Forschung mit größeren Stichproben, längeren Nachbeobachtungszeiträumen und auch Vergleiche mit anderen anti-spastischen Medikamenten sind erforderlich.

Diese unsichere Wirkung spiegelt sich auch in der Zulassung des Mundsprays Sativex® wider: Es darf nur bei MS-Patient*innen mit mittelschwerer bis schwerer Spastik eingesetzt werden, die während eines Anfangstherapieversuchs eine klinisch erhebliche Verbesserung ihrer Spastik erfahren haben und auch dann nur, wenn zuvor andere Medikamente alleine die Spastik nicht ausreichend gebessert haben [5].

Angesichts der im Körper allgegenwärtigen Cannabinoid-Rezeptoren, die auf komplexe Art und Weise in die Nervenfunktion eingreifen und weitere Körperprozesse mitregulieren (siehe Kasten), verwundert es nicht, dass die Wirkungen von Cannabis schwer vorhersehbar sind und individuell unterschiedlich ausfallen können.

Cannabis als Medizin mag für manche Menschen eine interessante Alternative sein, wenn andere Therapien nicht ausreichen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss jedoch im Einzelfall ausprobiert und abgewogen werden.

Quellen

[1] BfArM. Abschlussbericht der Begleiterhebung nach § 31 Absatz 6 des Fünften Buches Sozialgesetzbuch zur Verschreibung und Anwendung von Cannabisarzneimitteln. Stand: 06.07.2022.

[2] Häuser W, Welsch P, Radbruch L, Fisher E, Bell RF, Moore RA. Cannabis‐based medicines and medical cannabis for adults with cancer pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023, Issue 6. Art. No.: CD014915. DOI: 10.1002/14651858.CD014915.pub2.

[3] Filippini G, Minozzi S, Borrelli F, Cinquini M, Dwan K. Cannabis and cannabinoids for symptomatic treatment for people with multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022, Issue 5. Art. No.: CD013444. DOI: 10.1002/14651858.CD013444.pub2.

[4] Di Forti M, Quattrone D, Freeman TP, Tripoli G, Gayer-Anderson C, Quigley H, Rodriguez V, Jongsma HE, Ferraro L, La Cascia C, La Barbera D, Tarricone I, Berardi D, Szöke A, Arango C, Tortelli A, Velthorst E, Bernardo M, Del-Ben CM, Menezes PR, Selten JP, Jones PB, Kirkbride JB, Rutten BP, de Haan L, Sham PC, van Os J, Lewis CM, Lynskey M, Morgan C, Murray RM; EU-GEI WP2 Group. The contribution of cannabis use to variation in the incidence of psychotic disorder across Europe (EU-GEI): a multicentre case-control study. Lancet Psychiatry. 2019; 6: 427-436.

[5] Fachinformation Sativex®, Stand: April 2022.


Text: Dr. Birgit Schindler


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